Investigación, evidencia e incertidumbre
Explicamos cómo se estudian las células estromales mesenquimales y las vesículas extracelulares, qué pueden decirnos los ensayos clínicos y qué preguntas siguen abiertas. Un mecanismo biológico es un buen motivo para investigar un tratamiento, pero por sí solo no demuestra que el tratamiento ayude a los pacientes.
Una explicación visual
Un recorrido por la anatomía, las señales y las preguntas que se plantean los investigadores. Estas escenas conceptuales ilustran ideas de investigación, no el resultado que cabe esperar de un tratamiento.
01 La articulación
El cartílago, el hueso, la membrana sinovial y los tejidos circundantes forman un sistema conectado. Los investigadores estudian el entorno local además de las células por separado.
La ilustración de la rodilla muestra la articulación a escala humana.
02 Las señales
Las células estromales mesenquimales liberan factores solubles y vesículas extracelulares. Los científicos investigan cómo interactúan estas señales con otras células: un proceso llamado señalización paracrina.
La ilustración distingue dos superficies celulares, pequeñas vesículas y motivos moleculares.
03 La respuesta
Las células residentes, las células inmunitarias y el tejido que las rodea interactúan de formas complejas. Todo mecanismo propuesto debe comprobarse con el producto concreto y en la enfermedad concreta que se estudia.
Una explicación biológica no puede demostrar alivio del dolor, regeneración del cartílago ni beneficio del tratamiento. Los estudios en personas deben evaluar por separado los resultados relevantes, los riesgos y el seguimiento.
El organismo contiene células especializadas con funciones distintas. Las células madre pueden generar más células de su mismo tipo y, dentro de unos límites que dependen del tipo de célula, producir descendientes especializados. Algunas mantienen los tejidos durante toda la vida. Utilizar un producto celular como tratamiento exige evidencia propia de su seguridad y de su beneficio en una enfermedad concreta.
El término células estromales mesenquimales (MSC) describe poblaciones celulares cultivadas que se obtienen de fuentes como la médula ósea, la grasa y el tejido del cordón umbilical. A menudo se denominan células madre mesenquimales, pero ese nombre no demuestra que todas las células puedan reconstruir órganos dañados ni convertirse en células nerviosas funcionales en un paciente.
La autorrenovación y la diferenciación son propiedades biológicas, no garantías de tratamiento. Los criterios de laboratorio habituales para las MSC incluyen marcadores de superficie y la capacidad de formar tipos celulares de hueso, grasa y cartílago en condiciones de cultivo específicas. Estas pruebas identifican una población celular; no demuestran potencia clínica ni regeneración nerviosa. Consulte los criterios mínimos de caracterización de la ISCT.
Las células madre embrionarias y las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se diferencian de las MSC derivadas de tejidos en su potencial de desarrollo y en sus riesgos. Las MSC de la gelatina de Wharton (MSC-GW) proceden del tejido conectivo del cordón umbilical tras el parto. Las células del tejido del cordón son distintas de los productos de sangre de cordón. Si le proponen un producto de MSC-GW, conviene aclarar:
Nuestra introducción a la terapia con células madre mesenquimales amplía esta información y recoge las preguntas que conviene plantear al valorar propuestas en medicina neurológica, ortopédica, autoinmune y restauradora.
Las MSC-GW son una de las fuentes de células estromales mesenquimales que se investigan en medicina regenerativa. Sus características dependen del donante, del aislamiento del tejido, de las condiciones de cultivo y del proceso de fabricación. El simple hecho de proceder del tejido del cordón no demuestra una mayor seguridad, una mayor potencia ni mejores resultados para los pacientes que otras fuentes de MSC.
Las MSC-GW pueden expandirse en cultivo de laboratorio. La velocidad de crecimiento y los ensayos de diferenciación describen características de fabricación, no un beneficio clínico comparativo.
Los estudios examinan cómo interactúan las MSC con las células inmunitarias y con las señales inflamatorias. Los efectos dependen de la preparación y del entorno experimental; no constituyen un efecto antiinflamatorio universal del tratamiento.
Las MSC liberan factores solubles y vesículas extracelulares. Se estudia su papel en la supervivencia celular y en las respuestas de los tejidos, pero la secreción por sí sola no demuestra la regeneración de cartílago, de discos o de otros tejidos en los pacientes.
El tejido del cordón puede aportar una fuente de células de donante sin necesidad de extraer médula ósea o grasa del receptor. Otras ventajas propuestas deben comprobarse para cada producto concreto:
En experimentos con células y con animales, las señales secretadas pueden modificar el comportamiento de las células inmunitarias y la formación de vasos sanguíneos. Qué vías son relevantes desde el punto de vista clínico depende del producto, de la enfermedad y de la vía de administración.
Los investigadores estudian las señales solubles, el contacto entre células y la transferencia mitocondrial en sistemas experimentales. Estos hallazgos no demuestran la restauración de órganos o nervios dañados tras una infusión de MSC.
Las vesículas derivadas de las MSC pueden influir en las células receptoras mediante proteínas, lípidos y ARN. Su composición y su actividad biológica requieren caracterización; la administración clínica y el beneficio siguen siendo cuestiones propias de cada producto.
Entre los estudios sobre mecanismos figuran los ensayos de laboratorio de la actividad inmunitaria y vascular de las MSC y los experimentos de transferencia mitocondrial en ratones con lesión pulmonar. Ninguno de los dos estudios demuestra un beneficio clínico en las enfermedades que se enumeran a continuación.
Estos mecanismos propuestos se tratan en nuestros recursos sobre enfermedades neurológicas, ortopédicas, autoinmunes y de apoyo en el autismo. La evidencia obtenida con una enfermedad o un producto no demuestra un beneficio en otros.
Alogénico significa que las células proceden de un donante; autólogo significa que proceden del propio paciente. Los productos de donante requieren un consentimiento documentado, trazabilidad, idoneidad del donante y pruebas de enfermedades infecciosas. El cribado reduce el riesgo, pero no puede garantizar que un producto esté libre de infecciones. Pregunte quién fabrica el producto y cómo se libera cada lote.
Los controles de fabricación son esenciales, pero una descripción como «en línea con las GMP» no es una prueba de la autorización de unas instalaciones concretas ni de la eficacia de un tratamiento. Solicite el nombre del fabricante, la autorización aplicable, el alcance del certificado y la documentación vigente del lote. La calidad del laboratorio, la autorización reguladora y el beneficio clínico demostrado son cuestiones distintas.
Pregunte cómo se documentan la idoneidad del donante, el consentimiento, el cribado de enfermedades infecciosas y la trazabilidad. El cribado no puede eliminar todos los riesgos infecciosos o inmunitarios.
Pregunte cómo se aísla y se expande la población celular, qué materiales se utilizan y cómo se fijan los límites de pases. Un recuento de células no mide la potencia terapéutica.
Solicite los criterios de liberación específicos del producto en cuanto a identidad, viabilidad, esterilidad, endotoxinas, micoplasmas y actividad funcional. Deben explicarse los límites de aceptación y los métodos validados.
Pregunte cómo se controlan la congelación, el transporte, la descongelación y el tiempo hasta la administración, y si la viabilidad y la dosis indicadas describen el producto después de la descongelación.
El control de calidad puede incluir la identidad mediante citometría de flujo, pruebas de contaminación, viabilidad, estabilidad genética y ensayos de una función biológica relevante. El panel de pruebas y sus límites deben estar justificados para cada producto concreto. Ni un número fijo de pruebas ni un porcentaje de viabilidad pueden asegurar un resultado seguro y eficaz para todos los pacientes.
El preacondicionamiento consiste en modificar el entorno de cultivo de las células antes de utilizarlas, por ejemplo alterando los niveles de oxígeno o exponiéndolas a determinadas señales. Los investigadores estudian si esto cambia la supervivencia celular, el metabolismo o los factores secretados. Un proceso de fabricación modificado también requiere su propia caracterización y su propia evaluación de seguridad.
El cultivo en hipoxia utiliza niveles de oxígeno más bajos que el cultivo de laboratorio convencional. Los resultados varían según la concentración de oxígeno, el tiempo de exposición, la fuente celular y el ensayo. Los estudios experimentales investigan:
Por ejemplo, un estudio de laboratorio con MSC de sangre de cordón examinó la supervivencia y la actividad proangiogénica tras el condicionamiento por hipoxia. Fue un estudio in vitro, no un ensayo que demuestre la regeneración de cartílago, hueso o tendón en personas, y las MSC de sangre de cordón no son la misma preparación que las MSC-GW.
Si se propone un producto celular hipóxico o normóxico, solicite el proceso de fabricación exacto y la evidencia comparativa en seres humanos para su diagnóstico. Las referencias de esta página no demuestran que las MSC-GW condicionadas por hipoxia detengan la progresión de la enfermedad ni que superen a un producto normóxico.
Los exosomas son vesículas extracelulares rodeadas de membrana, no moléculas individuales. El término se refiere a vesículas formadas a través de una vía intracelular concreta. Cuando ese origen no se ha demostrado, es más exacto el término más amplio vesículas extracelulares (VE). El tamaño por sí solo no establece que una preparación contenga exosomas.
Las VE derivadas de las MSC pueden contener proteínas, lípidos y ARN. Su composición varía según la fuente celular, las condiciones de cultivo, el aislamiento y los métodos de medición; no existe un número universal de proteínas o de microARN que defina un producto de VE de MSC. Además, un tamaño pequeño por sí solo no garantiza el paso a través de la barrera hematoencefálica ni la llegada a una diana terapéutica.
Los investigadores examinan varios tipos de carga y de actividad asociadas a las vesículas:
Los hallazgos de laboratorio justifican la investigación clínica, pero no prueban que añadir VE al tratamiento con MSC produzca un alivio más rápido o una mejor reparación. Una combinación requiere sus propios estudios controlados, la definición de la dosis y una evaluación de seguridad. Una mejoría anecdótica no permite identificar qué tratamiento la causó.
Un producto de VE no es intercambiable con las células vivas, y su vía, su momento de administración y sus riesgos deben valorarse por separado. Solicite pruebas de identidad, pureza, potencia, esterilidad y de la autorización del fabricante; no dé por supuesto un laboratorio propio ni una potencia verificada a partir de una descripción comercial. La guía MISEV2023 de la ISEV explica los estándares de caracterización para la investigación, no la aprobación de una terapia.
Más información sobre la terapia con exosomas
La vía de administración condiciona adónde llega un producto, cómo se estudia y qué riesgos hay que valorar. Las pruebas de imagen pueden guiar una aguja; no establecen que las células vayan a sobrevivir, a llegar a la diana biológica prevista ni a mejorar los resultados.
Las MSC se investigan en las familias de enfermedades que se indican a continuación, pero la evidencia tiene en cada caso un grado de madurez y unos resultados distintos. Esta lista describe temas de investigación, no una lista de enfermedades para las que todo producto de MSC o de exosomas haya demostrado ser eficaz:
La administración intravenosa introduce las células en el torrente sanguíneo; no garantiza que lleguen al tejido enfermo. La administración local coloca un producto en una zona anatómica seleccionada. La elección de la vía debe tener en cuenta el producto exacto, la evidencia clínica, la anatomía, las alternativas y los riesgos del procedimiento. Pregunte quién realiza el procedimiento, qué técnica de guiado y qué anestesia se utilizan y cómo se tratan las complicaciones.
Infusión en una vena. La biodistribución y la eliminación condicionan la exposición; no está garantizado que las células se dirijan al tejido diana. Las reacciones a la infusión y los riesgos propios del producto requieren monitorización.
Inyección en una articulación, estudiada en enfermedades como la artrosis de rodilla. Los riesgos incluyen dolor, hemorragia e infección; las necesidades de anestesia se individualizan.
Administración en el líquido cefalorraquídeo, por lo general mediante punción lumbar, y no en la médula espinal. La cefalea, la infección, la hemorragia y las complicaciones neurológicas deben comentarse de forma específica.
Administración en una lesión definida o en una zona de tejido blando. Importan la precisión, la lesión tisular local y los riesgos propios del producto; la colocación local por sí sola no demuestra un beneficio.
Inyección en un disco intervertebral; la inyección en las articulaciones facetarias es un procedimiento distinto. La infección y la lesión de estructuras cercanas son riesgos importantes; la sedación depende del procedimiento.
Administración en la piel. Las afirmaciones estéticas requieren evidencia específica del producto; pueden producirse dolor, infección, cicatrices o respuestas indeseadas del tejido.
Una investigación fiable parte de una pregunta definida, de un producto caracterizado y de un plan de estudio especificado de antemano. Los experimentos de laboratorio exploran mecanismos; los ensayos iniciales evalúan la viabilidad y la seguridad; los ensayos controlados comprueban si los beneficios superan los de un comparador. Las revisiones resumen estos estudios, pero no pueden eliminar las debilidades de la evidencia en la que se basan.
Una publicación útil debe identificar la población, la intervención, el comparador y los resultados, incluidos los acontecimientos adversos y las pérdidas de seguimiento. Cuando las células se combinan con cirugía, rehabilitación, plasma rico en plaquetas u otras terapias, puede resultar difícil separar la contribución de cada tratamiento. Valore:
La evidencia debe corresponder al producto y a la indicación propuestos. Los hallazgos con células autólogas de médula ósea, células de tejido adiposo, sangre de cordón, MSC-GW y VE aisladas no pueden tratarse como intercambiables. Además, un informe de seguridad favorable de un ensayo pequeño no puede excluir daños poco frecuentes o tardíos.
Cada una de estas áreas necesita su propia valoración de los beneficios, las incertidumbres, los riesgos y las alternativas establecidas:
Antes de confiar en investigaciones propias de una clínica, en colaboraciones o en afirmaciones sobre resultados, solicite documentación verificable:
Los hallazgos publicados incluyen señales alentadoras, resultados negativos y cuestiones sin resolver. Los ejemplos que siguen ilustran por qué importan el producto, el diseño del estudio y el criterio de valoración. No son datos de resultados de TurkeyStemcell, ni una revisión sistemática exhaustiva, ni una previsión del resultado de un paciente concreto.
Las aprobaciones reguladoras también son específicas. Por ejemplo, la FDA aprobó el producto de MSC de médula ósea de donante Ryoncil en diciembre de 2024 para la enfermedad aguda de injerto contra receptor resistente a los esteroides en niños de dos meses de edad en adelante. Esa aprobación estadounidense no se extiende a otras preparaciones de MSC, a las MSC-GW ni a las enfermedades que se tratan aquí, y no establece una autorización en Turquía.
Los ensayos sobre la artrosis de rodilla han utilizado fuentes celulares y comparadores distintos. Algunos describen mejorías del dolor o de la función, mientras que los hallazgos estructurales son dispares. La mejoría de los síntomas no equivale a una regeneración demostrada del cartílago. En el pequeño ensayo aleatorizado de fase I/II de Matas et al., la administración repetida de MSC derivadas del cordón mejoró algunas puntuaciones clínicas en comparación con el ácido hialurónico al cabo de un año, pero las puntuaciones de la resonancia magnética no difirieron.
Otros estudios de las referencias seleccionadas muestran la variedad de la evidencia y sus limitaciones:
Los estudios iniciales investigan las MSC en la esclerosis múltiple, el ictus, la lesión medular, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, con vías y criterios de valoración distintos. No son indicaciones neurológicas intercambiables. En el ensayo aleatorizado MESEMS, las MSC autólogas de médula ósea por vía intravenosa no mejoraron el criterio de valoración principal (las lesiones inflamatorias en la resonancia magnética) en la EM activa a las 24 semanas. Ni una ilustración de un mecanismo ni una señal inicial de seguridad establecen una sustitución de los nervios ni la recuperación de la función neurológica.
Los efectos inmunomoduladores son una razón para estudiar las MSC en la artritis reumatoide, el lupus y la enfermedad inflamatoria intestinal, no una prueba de que se reinicie el sistema inmunitario. La actividad de la enfermedad, la remisión, el uso de esteroides y los acontecimientos adversos deben evaluarse en estudios controlados para cada indicación. Una respuesta en un trastorno inmunitario no establece un beneficio en otro, y una propuesta experimental debe valorarse junto con el tratamiento establecido.
Los estudios sobre fragilidad, resultados en la piel o biomarcadores no pueden demostrar por sí solos una reversión del envejecimiento, una vida más larga ni un rejuvenecimiento sistémico. Incluso en la investigación sobre la piel, los hallazgos pueden ser negativos: Fan et al. (2020) asignaron al azar a 90 mujeres a un hidrogel de MSC derivadas del cordón o a un placebo tras una cesárea y no encontraron una diferencia significativa en el resultado principal sobre la cicatriz a los seis meses. Este ensayo no respalda afirmaciones generales de antienvejecimiento ni de beneficio cognitivo.
Las intervenciones con células para el autismo siguen en investigación y no deben presentarse como una forma demostrada de mejorar la comunicación o el desarrollo. En Dawson et al. (2020), un ensayo aleatorizado con 180 niños, la sangre de cordón por vía intravenosa no mejoró el resultado principal de comunicación social en el conjunto de la muestra. La sangre de cordón es distinta de las MSC-GW y de las VE, por lo que este resultado no establece los efectos de esos productos. Las propuestas pediátricas requieren una valoración independiente y cuidadosa de la evidencia, de los riesgos, del consentimiento y de los apoyos establecidos para el desarrollo.
Evidencia y riesgo: las intervenciones con células no solo pueden resultar ineficaces: también pueden causar daño. Las infecciones, las reacciones inmunitarias o a la infusión, la formación de tejido no deseado y las complicaciones propias de cada vía deben comentarse; algunos productos no probados han causado acontecimientos adversos graves, y los riesgos a largo plazo pueden ser inciertos. La guía de la ISSCR sobre traslación clínica exige una evidencia rigurosa y una supervisión de las intervenciones no probadas. La información de la FDA para pacientes describe los riesgos de los productos regenerativos no aprobados en Estados Unidos; no establece la situación de un proveedor en Turquía. Lea nuestro aviso médico completo.
Freitag, J. et al. Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: Reparative pathways, safety and efficacy – A review. BMC Musculoskelet. Disord. 17, 230 (2016). Leer la revisión.
Matas, J. et al. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid. Stem Cells Transl. Med. 8, 215–224 (2019). Leer el ensayo.
Jo, C. H. et al. Intra-articular Injection of Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: A 2-Year Follow-up Study. Am. J. Sports Med. 45, 2774–2783 (2017). Leer el estudio de cohortes.
Hernigou, P. et al. Biologic augmentation of rotator cuff repair with mesenchymal stem cells during arthroscopy improves healing and prevents further tears. Int. Orthop. 38, 1811–1818 (2014). Leer el estudio de casos y controles.
Fan, D. et al. Efficacy and safety of umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of cesarean section skin scars: a randomized clinical trial. Stem Cell Res. Ther. 11, 244 (2020). Leer el ensayo.
Gupta, P. K. et al. Efficacy and safety of adult human bone marrow-derived, cultured, pooled, allogeneic mesenchymal stromal cells (Stempeucel®): preclinical and clinical trial in osteoarthritis of the knee joint. Arthritis Res. Ther. 18, 301 (2016). Leer el ensayo.
Lamo-Espinosa, J. M. et al. Phase II multicenter randomized controlled clinical trial on the efficacy of intra-articular injection of autologous bone marrow mesenchymal stem cells with platelet rich plasma for the treatment of knee osteoarthritis. J. Transl. Med. 18, 356 (2020). Leer el ensayo.
Estas publicaciones seleccionadas se refieren a productos y diseños distintos e incluyen hallazgos neutros o negativos. Que un trabajo se publique en una revista no autoriza un tratamiento ni verifica los resultados propios de una clínica. Debe comprobarse la autorización local vigente y la idoneidad para la intervención concreta que se propone.
Aproveche la consulta para hablar de su diagnóstico, de sus antecedentes médicos, de sus objetivos, de la investigación relevante y de las alternativas establecidas. Antes de decidir, pregunte qué sigue siendo incierto, qué riesgos se aplican al producto y a la vía propuestos y qué evidencia respalda la recomendación.
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