Onderzoek, bewijs en onzekerheid
Hoe worden mesenchymale stromale cellen en extracellulaire vesikels onderzocht, wat kunnen klinische studies ons vertellen en welke vragen staan nog open? Een biologisch mechanisme is een reden om een behandeling te onderzoeken, maar op zichzelf geen bewijs dat de behandeling patiënten helpt.
Een visuele uitleg
De anatomie, de signalen en de vragen die onderzoekers zich stellen, in beeld gebracht. Deze conceptuele scènes lichten onderzoeksideeën toe, geen te verwachten behandelresultaat.
01 Het gewricht
Kraakbeen, bot, het gewrichtsslijmvlies en het omliggende weefsel vormen samen één samenhangend geheel. Onderzoekers bestuderen niet alleen afzonderlijke cellen, maar ook hun directe omgeving.
De afbeelding van de knie laat het gewricht op menselijke schaal zien.
02 De signalen
Mesenchymale stromale cellen geven oplosbare factoren en extracellulaire vesikels af. Wetenschappers onderzoeken hoe deze signalen op andere cellen inwerken. Dat proces heet paracriene signalering.
De illustratie toont afzonderlijk twee celoppervlakken, kleine blaasjes en moleculaire motieven.
03 De reactie
Aanwezige weefselcellen, immuuncellen en het weefsel eromheen beïnvloeden elkaar op complexe manieren. Een voorgesteld mechanisme moet daarom worden getoetst voor het specifieke product en de specifieke aandoening die worden onderzocht.
Een biologische verklaring toont geen pijnverlichting, kraakbeenherstel of behandelvoordeel aan. Daarvoor is apart onderzoek bij mensen nodig, met relevante uitkomstmaten, risico's en follow-up.
Het lichaam bevat gespecialiseerde cellen met verschillende taken. Stamcellen kunnen meer cellen van hun eigen type aanmaken en, binnen grenzen die afhangen van het celtype, gespecialiseerde nakomelingen voortbrengen. Sommige houden weefsels gedurende het hele leven in stand. Voor het gebruik van een celproduct als behandeling is per aandoening afzonderlijk bewijs van veiligheid en nut nodig.
De term mesenchymale stromale cellen (MSC's) beschrijft gekweekte celpopulaties, verkregen uit bronnen zoals beenmerg, vetweefsel en navelstrengweefsel. Ze worden vaak mesenchymale stamcellen genoemd, maar die naam betekent niet dat elke cel beschadigde organen kan herbouwen of bij een patiënt functionerende zenuwcellen kan worden.
Zelfvernieuwing en differentiatie zijn biologische eigenschappen, geen behandelgaranties. Veel gebruikte laboratoriumcriteria voor MSC's zijn onder meer oppervlaktemarkers en het vermogen om onder specifieke kweekomstandigheden bot-, vet- en kraakbeencellen te vormen. Deze tests identificeren een celpopulatie; ze bewijzen geen klinische werkzaamheid en geen zenuwregeneratie. Zie de minimale karakteriseringscriteria van de ISCT.
Embryonale stamcellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) verschillen van MSC's uit weefsel in hun ontwikkelingspotentieel en risico's. MSC's uit de gelei van Wharton (WJ-MSC's) komen na de geboorte uit het bindweefsel van de navelstreng. Cellen uit navelstrengweefsel verschillen van producten uit navelstrengbloed. Krijgt u een WJ-MSC-product voorgesteld, ga dan na:
Lees meer in ons overzicht van mesenchymale stamceltherapie en over de vragen die u kunt bespreken wanneer u een behandelvoorstel beoordeelt in de neurologie, de orthopedie, bij auto-immuunziekten of in de herstelgeneeskunde.
WJ-MSC's zijn een van de bronnen van mesenchymale stromale cellen die in de regeneratieve geneeskunde worden onderzocht. Hun kenmerken hangen af van de donor, de isolatie van het weefsel, de kweekomstandigheden en het productieproces. Dat de cellen uit navelstrengweefsel komen, betekent op zichzelf niet dat ze veiliger of krachtiger zijn of betere resultaten voor patiënten opleveren dan MSC's uit andere bronnen.
WJ-MSC's kunnen zich in laboratoriumkweek vermeerderen. Groeisnelheid en differentiatietests zeggen iets over productiekenmerken, niet over klinisch voordeel ten opzichte van andere bronnen.
Studies onderzoeken hoe MSC's inwerken op immuuncellen en ontstekingssignalen. De effecten hangen af van de preparatie en de experimentele omgeving; van een universeel ontstekingsremmend behandeleffect is geen sprake.
MSC's geven oplosbare factoren en extracellulaire vesikels af. Hun rol bij het overleven van cellen en bij weefselreacties wordt onderzocht, maar afscheiding alleen toont niet aan dat kraakbeen, tussenwervelschijven of ander weefsel bij patiënten weer aangroeit.
Navelstrengweefsel kan een bron van donorcellen zijn zonder dat bij de ontvanger beenmerg of vet hoeft te worden afgenomen. Andere voorgestelde voordelen moeten voor het specifieke product worden getest:
In cel- en dierexperimenten kunnen afgescheiden signalen het gedrag van immuuncellen en de vorming van bloedvaten veranderen. Welke routes klinisch van belang zijn, hangt af van het product, de ziekte en de toedieningsweg.
Onderzoekers bestuderen in experimentele systemen oplosbare signalen, celcontact en overdracht van mitochondriën. Deze bevindingen tonen niet aan dat beschadigde organen of zenuwen na een MSC-infuus worden hersteld.
Vesikels afkomstig van MSC's kunnen via eiwitten, lipiden en RNA ontvangende cellen beïnvloeden. Hun samenstelling en biologische activiteit moeten worden gekarakteriseerd; klinische toediening en voordeel blijven productspecifieke vragen.
Voorbeelden van onderzoek naar mechanismen zijn onder meer laboratoriumtests van de immuun- en vaatactiviteit van MSC's en experimenten met mitochondriale overdracht bij muizen met longletsel. Geen van beide studies toont klinisch voordeel aan bij de hieronder genoemde aandoeningen.
Deze veronderstelde mechanismen komen aan bod in onze informatie over neurologische, orthopedische en auto-immuunaandoeningen en over ondersteuning bij autisme. Bewijs bij de ene aandoening of het ene product toont geen nut aan bij een andere.
Allogeen betekent dat de cellen van een donor afkomstig zijn; autoloog betekent dat ze van de patiënt zelf afkomstig zijn. Donorproducten vereisen gedocumenteerde toestemming, traceerbaarheid, geschiktheid van de donor en onderzoek naar infectieziekten. Screening verkleint het risico, maar kan niet garanderen dat een product vrij is van infecties. Vraag wie het product produceert en hoe elke batch wordt vrijgegeven.
Productiecontroles zijn essentieel, maar een omschrijving als GMP-conform is geen bewijs van de vergunning van een bepaalde faciliteit of van de werkzaamheid van een behandeling. Vraag naar de naam van de producent, de toepasselijke vergunning, de reikwijdte van het certificaat en de actuele batchdocumentatie. Laboratoriumkwaliteit, wettelijke toelating en aangetoond klinisch voordeel zijn afzonderlijke vragen.
Vraag hoe de geschiktheid van de donor, de toestemming, de screening op infectieziekten en de traceerbaarheid worden gedocumenteerd. Screening kan niet elk infectie- of immuunrisico uitsluiten.
Vraag hoe de celpopulatie wordt geïsoleerd en vermeerderd, welke materialen worden gebruikt en hoe de grenzen voor passages worden bepaald. Het aantal cellen zegt niets over de therapeutische potentie.
Vraag om de productspecifieke vrijgavecriteria voor identiteit, viabiliteit, steriliteit, endotoxine, mycoplasma en functionele activiteit. De acceptatiegrenzen en gevalideerde methoden moeten worden toegelicht.
Vraag hoe het invriezen, het transport, het ontdooien en de tijd tot toediening worden beheerst, en of de vermelde viabiliteit en dosis betrekking hebben op het product na het ontdooien.
Kwaliteitstests kunnen bestaan uit identiteitsbepaling met flowcytometrie, onderzoek naar verontreiniging, viabiliteit, genetische stabiliteit en tests van een relevante biologische functie. Het testpanel en de grenzen moeten voor het betreffende product worden onderbouwd. Noch een vast aantal tests, noch een viabiliteitspercentage kan voor elke patiënt een veilig en werkzaam resultaat garanderen.
Preconditionering betekent dat de kweekomgeving van cellen vóór gebruik wordt veranderd, bijvoorbeeld door het zuurstofniveau aan te passen of de cellen aan bepaalde signalen bloot te stellen. Onderzoekers gaan na of dit het overleven, de stofwisseling of de afgescheiden factoren van de cellen verandert. Een aangepast productieproces vereist ook een eigen karakterisering en veiligheidsbeoordeling.
Bij kweek onder hypoxie is het zuurstofgehalte lager dan bij gebruikelijke laboratoriumkweek. De resultaten verschillen per zuurstofconcentratie, blootstellingsduur, celbron en test. Experimentele studies onderzoeken:
Zo onderzocht een laboratoriumstudie met MSC's uit navelstrengbloed de overleving en de pro-angiogene activiteit na conditionering onder hypoxie. Het was een in-vitrostudie en geen onderzoek dat regeneratie van kraakbeen, bot of pezen bij mensen aantoont, en MSC's uit navelstrengbloed zijn niet dezelfde preparatie als WJ-MSC's.
Krijgt u een celproduct voorgesteld dat onder hypoxie of onder normale zuurstofomstandigheden (normoxie) is gekweekt, vraag dan naar het exacte productieproces en naar vergelijkend bewijs bij mensen voor uw diagnose. De bronnen op deze pagina tonen niet aan dat onder hypoxie gekweekte WJ-MSC's de voortgang van een ziekte stoppen of beter presteren dan een product dat onder normale zuurstofomstandigheden is gekweekt.
Exosomen zijn extracellulaire vesikels omgeven door een membraan, geen afzonderlijke moleculen. De term verwijst naar vesikels die via een bepaalde intracellulaire route worden gevormd. Wanneer die herkomst niet is aangetoond, is de bredere term extracellulaire vesikels (EV's) juister. Grootte alleen bewijst niet dat een preparaat exosomen bevat.
EV's afkomstig van MSC's kunnen eiwitten, lipiden en RNA bevatten. Hun samenstelling verschilt per celbron, kweekomstandigheden, isolatiemethode en meetmethode; er bestaat geen universeel aantal eiwitten of microRNA's dat een MSC-EV-product definieert. Een kleine omvang alleen garandeert ook niet dat de bloed-hersenbarrière wordt gepasseerd of dat een therapeutisch doel wordt bereikt.
Onderzoekers bestuderen verschillende typen lading en activiteit die met vesikels samenhangen:
Bevindingen uit het laboratorium zijn een reden voor klinisch onderzoek, geen bewijs dat het toevoegen van EV's aan MSC-behandeling sneller verlichting of beter herstel geeft. Een combinatie vereist eigen gecontroleerde studies, een vastgestelde dosis en een veiligheidsbeoordeling. Een anekdotische verbetering kan niet aanwijzen welke behandeling die heeft veroorzaakt.
Een EV-product is niet uitwisselbaar met levende cellen, en de toedieningsweg, het tijdstip en de risico's moeten afzonderlijk worden beoordeeld. Vraag om bewijs van identiteit, zuiverheid, werkzaamheid en steriliteit en om de vergunning van de producent; leid uit een marketingomschrijving niet af dat er een laboratorium ter plaatse is of dat de werkzaamheid is geverifieerd. De ISEV MISEV2023-richtlijn beschrijft standaarden voor karakterisering in onderzoek en is geen goedkeuring van een therapie.
Meer over exosomentherapie
De toedieningsweg bepaalt waar een product terechtkomt, hoe het wordt onderzocht en welke risico's moeten worden beoordeeld. Beeldvorming kan een naald geleiden; het toont niet aan dat de cellen overleven, het beoogde biologische doel bereiken of de uitkomst verbeteren.
MSC's worden bij de onderstaande groepen aandoeningen onderzocht, maar hoe ver het onderzoek is en wat het laat zien, verschilt sterk. Deze lijst beschrijft onderzoeksonderwerpen en is geen lijst van aandoeningen waarvoor elk MSC- of exosomenproduct bewezen werkzaam is:
Intraveneuze toediening brengt cellen in de bloedbaan; dat garandeert niet dat ze het zieke weefsel bereiken. Bij lokale toediening wordt een product op een gekozen anatomische plaats aangebracht. Bij de keuze van de toedieningsweg moet rekening worden gehouden met het exacte product, het klinische bewijs, de anatomie, de alternatieven en de risico's van de ingreep. Vraag wie de ingreep uitvoert, welke geleiding en verdoving worden gebruikt en hoe complicaties worden opgevangen.
Infuus in een ader. De verdeling in het lichaam en de afbraak bepalen de blootstelling; gerichte migratie naar het doelweefsel is niet verzekerd. Infuusreacties en productgerelateerde risico's moeten worden bewaakt.
Injectie in een gewricht, onderzocht bij aandoeningen zoals knieartrose. Risico's zijn onder meer pijn, bloeding en infectie; de behoefte aan verdoving wordt per patiënt bepaald.
Toediening in het hersenvocht, meestal via een lumbaalpunctie, en niet in het ruggenmerg zelf. Hoofdpijn, infectie, bloeding en neurologische complicaties moeten vooraf specifiek worden besproken.
Toediening in een afgebakende laesie of een plaats in zacht weefsel. Nauwkeurigheid, lokaal weefselletsel en productspecifieke risico's zijn van belang; lokale plaatsing alleen bewijst geen voordeel.
Injectie in een tussenwervelschijf; een injectie in een facetgewricht is een andere ingreep. Infectie en letsel aan nabijgelegen structuren zijn wezenlijke risico's; sedatie hangt af van de ingreep.
Toediening in de huid. Cosmetische claims vereisen productspecifiek bewijs; pijn, infectie, littekenvorming of ongewenste weefselreacties kunnen optreden.
Betrouwbaar onderzoek begint met een duidelijke vraag, een gekarakteriseerd product en een vooraf vastgesteld studieplan. Laboratoriumexperimenten verkennen mechanismen; vroege studies beoordelen haalbaarheid en veiligheid; gecontroleerde studies toetsen of de voordelen groter zijn dan die van een vergelijkingsgroep. Overzichtsstudies vatten deze studies samen, maar kunnen zwakke punten in het onderliggende bewijs niet wegnemen.
Een bruikbaar studieverslag benoemt de populatie, de interventie, de vergelijkingsgroep en de uitkomsten, waaronder ongewenste voorvallen en uitval tijdens de follow-up. Wanneer cellen worden gecombineerd met een operatie, revalidatie, bloedplaatjesrijk plasma of andere therapieën, kan het lastig zijn de bijdrage van elke behandeling te onderscheiden. Beoordeel:
Het bewijs moet passen bij het voorgestelde product en de indicatie. Bevindingen met autologe beenmergcellen, vetcellen, navelstrengbloed, WJ-MSC's en geïsoleerde EV's mogen niet als uitwisselbaar worden behandeld. Een gunstig veiligheidsverslag uit een kleine studie kan ook zeldzame of vertraagde schade niet uitsluiten.
Elk van deze gebieden vraagt om een eigen beoordeling van voordelen, onzekerheden, risico's en gevestigde alternatieven:
Vraag om verifieerbare documentatie voordat u afgaat op onderzoek, samenwerkingsverbanden of uitkomstclaims van een kliniek:
Gepubliceerde bevindingen omvatten bemoedigende signalen, negatieve resultaten en onbeantwoorde vragen. De onderstaande voorbeelden laten zien waarom het product, de opzet van de studie en het eindpunt van belang zijn. Het zijn geen uitkomstgegevens van TurkeyStemcell, geen volledige systematische review en geen voorspelling van het resultaat van een individuele patiënt.
Ook wettelijke goedkeuringen zijn specifiek. Zo keurde de FDA het MSC-product van donorbeenmerg Ryoncil in december 2024 goed voor steroïdresistente acute graft-versus-hostziekte bij kinderen vanaf twee maanden. Die Amerikaanse goedkeuring geldt niet voor andere MSC-preparaten, WJ-MSC's of de hier besproken aandoeningen, en zegt niets over een vergunning in Turkije.
Studies naar knieartrose hebben verschillende celbronnen en vergelijkingsgroepen gebruikt. Sommige melden verbeteringen in pijn of functie, terwijl de bevindingen over de structuur wisselend zijn. Verbetering van klachten is niet hetzelfde als aangetoonde aangroei van kraakbeen. In de kleine gerandomiseerde fase I/II-studie van Matas et al. verbeterde herhaalde dosering van MSC's uit de navelstreng na een jaar een aantal klinische scores ten opzichte van hyaluronzuur, maar de MRI-scores verschilden niet.
Andere studies uit de geselecteerde bronnen laten het bereik van het bewijs en de beperkingen ervan zien:
Vroege studies onderzoeken MSC's bij multiple sclerose, beroerte, dwarslaesie, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, met verschillende toedieningswegen en eindpunten. Dit zijn geen uitwisselbare neurologische indicaties. In de gerandomiseerde MESEMS-studie verbeterden intraveneuze autologe MSC's uit beenmerg het primaire MRI-eindpunt voor ontstekingslaesies bij actieve MS na 24 weken niet. Noch een illustratie van een mechanisme, noch een vroeg veiligheidssignaal toont vervanging van zenuwweefsel of herstel van neurologische functie aan.
Immuunmodulerende effecten zijn een reden om MSC's te onderzoeken bij reumatoïde artritis, lupus en chronische inflammatoire darmziekten, geen bewijs voor een reset van het immuunsysteem. Ziekteactiviteit, remissie, gebruik van steroïden en ongewenste voorvallen moeten voor elke indicatie in gecontroleerde studies worden beoordeeld. Een respons bij de ene immuunziekte toont geen voordeel bij een andere aan, en een experimenteel behandelvoorstel moet naast de gevestigde zorg worden beoordeeld.
Studies naar kwetsbaarheid (frailty), huiduitkomsten of biomarkers kunnen op zichzelf niet aantonen dat veroudering wordt omgekeerd, dat iemand langer leeft of dat het hele lichaam wordt verjongd. Zelfs binnen onderzoek naar de huid kunnen de bevindingen negatief zijn: Fan et al. (2020) verdeelden 90 vrouwen na een keizersnede willekeurig over een hydrogel met MSC's uit de navelstreng of placebo en vonden na zes maanden geen significant verschil in de primaire uitkomst voor het litteken. Deze studie ondersteunt geen brede claims over anti-aging of cognitief voordeel.
Celtherapieën bij autisme zijn nog experimenteel en mogen niet worden voorgesteld als een bewezen manier om de communicatie of ontwikkeling te verbeteren. In Dawson et al. (2020), een gerandomiseerde studie bij 180 kinderen, verbeterde intraveneus navelstrengbloed de primaire uitkomst voor sociale communicatie in de totale groep niet. Navelstrengbloed verschilt van WJ-MSC's en EV's, dus dit resultaat toont de effecten van die producten niet aan. Voorstellen voor kinderen vereisen een zorgvuldige, onafhankelijke beoordeling van het bewijs, de risico's, de toestemming en de gevestigde ondersteuning bij de ontwikkeling.
Bewijs en risico: Celtherapieën kunnen niet alleen zonder effect blijven, maar ook schade veroorzaken. Infectie, immuun- of infuusreacties, ongewenste weefselvorming en complicaties die bij een toedieningsweg horen, moeten worden besproken; sommige onbewezen producten hebben ernstige ongewenste voorvallen veroorzaakt en risico's op lange termijn kunnen onzeker zijn. De richtlijn van de ISSCR over klinische toepassing vraagt om strikt bewijs en toezicht bij onbewezen interventies. De patiëntinformatie van de FDA beschrijft de risico's van niet-goedgekeurde regeneratieve producten in de Verenigde Staten; over de status van een aanbieder in Turkije zegt zij niets. Lees ook onze volledige medische disclaimer.
Freitag, J. et al. Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: Reparative pathways, safety and efficacy – A review. BMC Musculoskelet. Disord. 17, 230 (2016). Review lezen.
Matas, J. et al. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid. Stem Cells Transl. Med. 8, 215–224 (2019). Studie lezen.
Jo, C. H. et al. Intra-articular Injection of Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: A 2-Year Follow-up Study. Am. J. Sports Med. 45, 2774–2783 (2017). Cohortstudie lezen.
Hernigou, P. et al. Biologic augmentation of rotator cuff repair with mesenchymal stem cells during arthroscopy improves healing and prevents further tears. Int. Orthop. 38, 1811–1818 (2014). Patiënt-controleonderzoek lezen.
Fan, D. et al. Efficacy and safety of umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of cesarean section skin scars: a randomized clinical trial. Stem Cell Res. Ther. 11, 244 (2020). Studie lezen.
Gupta, P. K. et al. Efficacy and safety of adult human bone marrow-derived, cultured, pooled, allogeneic mesenchymal stromal cells (Stempeucel®): preclinical and clinical trial in osteoarthritis of the knee joint. Arthritis Res. Ther. 18, 301 (2016). Studie lezen.
Lamo-Espinosa, J. M. et al. Phase II multicenter randomized controlled clinical trial on the efficacy of intra-articular injection of autologous bone marrow mesenchymal stem cells with platelet rich plasma for the treatment of knee osteoarthritis. J. Transl. Med. 18, 356 (2020). Studie lezen.
Deze geselecteerde publicaties gaan over verschillende producten en onderzoeksopzetten en bevatten neutrale of negatieve bevindingen. Publicatie in een tijdschrift is geen vergunning voor een behandeling en verifieert de eigen uitkomsten van een kliniek niet. De actuele lokale vergunning en geschiktheid moeten worden nagegaan voor de exacte voorgestelde interventie.
In een consult bespreekt u uw diagnose, medische voorgeschiedenis, doelen, relevant onderzoek en gevestigde alternatieven. Vraag voordat u een beslissing neemt wat nog onzeker is, welke risico's gelden voor het voorgestelde product en de toedieningsweg, en welk bewijs het advies onderbouwt.
Plan een gratis, vrijblijvend consult met onze specialisten in regeneratieve geneeskunde. Wij behandelen patiënten uit meer dan 40 landen.
Of bel direct: +90 534 856 92 92
Optionele analytische cookies staan uit totdat u een keuze maakt.
Mogen wij cookies van Google Analytics gebruiken om interacties te tellen, zoals consultaanvragen en klikken op de contactknoppen? Dit is vrijwillig en heeft geen invloed op uw toegang tot onze diensten. U kunt uw keuze hier altijd wijzigen. Lees ons privacybeleid.
